达格列净合成工艺优化：微通道连续流实现分钟级反应，粗品纯度＞90%

其合成工艺一直是制药界关注的焦点。常规合成路线中，关键中间体偶联主要通过格氏试剂法或丁基锂法。粗品制备阶段，传统釜式工艺常面临选择性差、放大效应明显、反应时间长等问题，部分反应路线还涉及较高的操作安全要求。

微通道连续流技术凭借较大比表面积、高效传热传质能力、精确进料控制，为优化这类反应提供了新的工艺思路。

◎ 微通道反应器比表面积大，能够强化反应过程中的传热与混合，可快速移走反应热，抑制局部过热和副反应。

◎ 连续进料使物料配比、温度及停留时间等参数更便于控制，优化还原反应的选择性与工艺重现性。

◎ 微通道反应器持液量小，对于涉及危险反应的工艺，可减少反应器内的物料存量，降低潜在风险。

一、立体选择性控制：达格列净合成工艺难点

现有合成路线中，达格列净粗品通常以2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-乙氧基二苯甲烷为原料，在路易斯酸（如三氟化硼乙醚）催化下，通过三乙基硅烷还原端基碳甲氧基制得。

反应以β构型为主产物，但也会伴随α异构体生成。传统釜式工艺无论采用滴加三氟化硼乙醚，还是将反应物滴入三氟化硼乙醚，都需要关注以下问题：

釜式反应器传质传热效率有限，放大生产时反应热难以迅速导出，局部过热易引发副反应，导致异构体比例升高、产品纯度下降。

滴加过程受人为和操作条件影响大，批次间质量稳定性难以保证。

传统工艺常需在低温（如-10℃~0℃）下反应数小时甚至更久。例如专利CN104478839A中，反应时间为8小时。

达格列净的合成路线中涉及：格氏试剂制备、丁基锂参与低温反应，以及三氟化硼乙醚的使用，对设备条件、操作控制、风险管理均有较高要求。

针对上述工艺问题，微通道连续流方案利用反应器较大的比表面积及高效传热传质特性，将间歇式反应转为连续流动操作，有利于控制反应温度、进料比例及停留时间。

该方法的反应路线为：以2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-乙氧基二苯甲烷为原料，采用微通道反应器进行液液两相还原反应。主要操作步骤如下：

1、配制原料溶液。将原料的乙腈溶液与还原剂（三乙基硅烷和/或三异丙基硅烷）混合后，装入第一储罐。

2、配制催化剂溶液。将路易斯酸催化剂三氟化硼乙醚溶于乙腈，装入第二储罐。

3、连续进料。通过计量泵，将两股物料按精确摩尔比（原料:还原剂:催化剂＝1:3～5:3～5）同时泵入微通道反应器。

4、低温反应。反应温度控制在−20℃至0℃，优选−15℃至−5℃；停留时间极短，为0.5至10分钟，优选0.5至5分钟。

从工艺开发角度看，微通道连续流带来的不只是反应时间缩短。上述实施例中，达格列净粗品纯度达到93.7%，说明反应温度、进料比例和停留时间精细控制后，效率和选择性可以同步改善。

连续流工艺由实验室走向中试及工业化生产，还要看反应器结构、流量范围、换热能力、物料兼容性、自动控制、后处理衔接等条件。实验阶段确定的温度、进料比例和停留时间，也要在放大过程中进行验证与调整。

沈氏微智源在连续流领域提供EPC全流程服务，覆盖咨询评估、小试工艺开发、工业化设计、撬装设备制造、工业化开车等环节，另有多项连续流工艺开发相关附加服务，包括关键工艺参数分析、流阻与换热计算、微通道反应器选型等。